Без кейворда
Е.А. Ушкалова Кафедра клинической фармакологии РУДН, Москва
Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием и одним из главных факторов кардиоваскулярной смертности. В мире АГ страдают примерно 690 млн человек [1]. В России распространенность АГ составляет 39,2 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин [2]. В эпидемиологических исследованиях убедительно продемонстрировано, что повышенный уровень АД приводит к увеличению частоты ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений мозгового кровообращения, сердечной и почечной недостаточности и атеросклероза. В многочисленных клинических исследованиях и мета-анализах доказано, что адекватный контроль АД позволяет эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, поэтому лечение артериальной гипертензии (АГ) относится к числу первоочередных задач здравоохранения. Более того, проблема лечения АГ приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в последние годы и формированием большого количества осложнений [3]. Несмотря на значительный объем доказательных данных, полученный в крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях, и разработанных на их основе современных рекомендаций по терапии АГ, результаты лечения этой патологии в широкой медицинской практике остаются неудовлетворительными. Так, в России в 2000 г. частота достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. у больных старше 55 лет, получающих лечение, составляла 1,3 % [4]. Отсутствие терапии и/или неадекватный контроль АД у подавляющего большинства больных АГ обусловливает значительный рост смертности от ИБС и инсульта, которая достигла в России одного из наиболее высоких уровней в Европе: у мужчин 45-74 лет эти заболевания обусловливают 40,8 % смертей, у женщин того же возраста – 45,4 % [5]. По частоте нарушений мозгового кровообращения Россия вышла на второе место в мире [6]. Неадекватный контроль АД может объясняться комплексом разнообразных факторов, среди которых важное место принадлежит неправильному выбору лекарственных препаратов. Так, исследование, проведенное в Нижегородской области, показало, что современные антигипертензивные средства принимали только 0,9 % больных [3]. Согласно результатам этого исследования к числу наиболее широко используемых антигипертензивных препаратов относились производные раувольфии, спазмолитики и короткодействующие b-адреноблокаторы, которые не могут контролировать АД в ночные и особенно в утренние часы. Основной целью терапии АГ является снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и обусловленных ими заболеваемости и смертности, поэтому тактику ведения пациентов определяет состояние органов-мишеней, которое имеет большое прогностическое значение [7]. В этой связи значительное место в терапии АГ отводится препаратам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), играющую важную роль в патогенезе АГ и ее осложнений (см. таблицу) [7].
Место ингибиторов АПФ в лечении артериальной гипертензии и профилактике ее осложнений Среди фармакологических средств, влияющих на РАС, наибольшее распространение получили ингибиторы АПФ. Препараты этой группы обладают целым рядом достоинств, которые позволяют рассматривать их в качестве средств выбора для большинства больных АГ. Блокируя АПФ (он же – киназа II), ингибиторы АПФ одновременно снижают образование АТ-II и способствуют накоплению брадикинина [8]. Снижение АД при применении ингибиторов АПФ происходит преимущественно за счет уменьшения общего периферического сопротивления. При этом сердечный выброс, частота сердечных сокращений и скорость клубочковой фильтрации изменяются незначительно. Проявляя сопоставимую антигипертензивную активность с другими основными классами препаратов, применяемых для лечения АГ, ингибиторы АПФ превосходят большинство из них по органопротективному действию [7]. За счет подавления активности как плазменных, так и тканевых звеньев РАС, ингибиторы АПФ могут не только предотвращать, но и вызывать обратное развитие изменений в органах-мишенях. В клинических исследованиях показано, что при длительном применении препаратов этой группы у больных АГ снижается степень гипертрофии левого желудочка, причем уменьшение гипертрофии выражено столь существенно, что не может быть объяснено только снижением АД [9]. Это позволяет предположить, что ингибиторы АПФ действуют непосредственно на тканевую РАС, снижая пролиферативный эффект АТ-II, и модулируют активность симпатической нервной системы. По влиянию на обратное развитие гипертрофии миокарда ингибиторы АПФ превосходят практически все другие антигипертензивные препараты. Ингибиторы АПФ также вызывают обратное развитие патологических изменений интимы и мышечной оболочки стенки артерий [10]. Препараты этой группы способны улучшать функцию эндотелия как за счет уменьшения вазоконстрикции, так и продукции супероксидных радикалов в сосудистой стенке [11, 12]. Улучшение клинических исходов у пациентов с АГ при лечении ингибиторами АПФ, в частности цилазаприлом, может быть обусловлено не только снижением АД, но и восстановлением нарушенной структуры и функции резистентных сосудов [13]. Ингибиторы АПФ оказывают у больных АГ положительное влияние на коронарную микроциркуляцию, способствуя увеличению коронарного резерва. Этот эффект продолжается в течение недели после отмены лечения, поэтому не может быть объяснен только влиянием препаратов на гемодинамику [14]. В клинических исследованиях продемонстрировано повышение выживаемости больных АГ при лечении ингибиторами АПФ, а также снижение на 20-30 % относительной частоты развития инсульта, ИБС и других тяжелых сердечно-сосудистых осложнений [15-17]. Следует подчеркнуть, что терапевтический эффект ингибиторов АПФ практически не зависит от возраста, несмотря на то что у пожилых лиц уровень ренина снижается [7]. В клинических исследованиях у больных АГ пожилого возраста ингибиторы АПФ не уступали b-адреноблокаторам и диуретикам по способности контролировать АД, снижать кардиоваскулярную смертность и частоту развития инсульта и инфаркта миокарда [18] и превосходили блокаторы кальциевых каналов в отношении предупреждения фатальных и нефатальных инфарктов миокарда и сердечной недостаточности [19]. В опытах на животных была продемонстрирована способность ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование экспериментального атеросклероза [20, 21]. Данные клинических исследований также подтверждают наличие антиатеросклеротического эффекта у препаратов этой группы [22]. Ингибиторы АПФ также обладают выраженными нефропротективными свойствами. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что, помимо опосредованного через снижение АД эффекта, они оказывают и непосредственное защитное действие в отношении почек. Так, несмотря на одинаковый уровень контроля АД, цилазаприл (2,5-5 мг/сут) в большей степени замедлял снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с АГ, чем b-адреноблокатор атенолол (50-100 мг/сут) [23]. Положительное влияние ингибиторов АПФ на почки особенно выражено у больных АГ с сахарным диабетом. Преимущества ингибиторов АПФ перед другими группами антигипертензивных средств у больных диабетической нефропатией связывают с их уникальной способностью влиять на тонус эфферентных артериол почечных клубочков [7]. Следует отметить, что нефропротективный эффект ингибиторов АПФ проявляется на всех стадиях поражения почек [24]. Так, у больных с диабетической нефропатией препараты этой группы позволяют остановить прогрессирование патологического процесса в почках на стадии микроальбуминурии. На стадии протеинурии ингибиторы АПФ способствуют стабилизации фильтрационной функции почек и способны затормозить развитие хронической почечной недостаточности, а у больных с уже имеющейся хронической почечной недостаточностью их применение приводит к удлинению додиализного периода. Замедление прогрессирования хронической почечной недостаточности, не зависимое от антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, продемонстрировано не только у пациентов с АГ и сахарным диабетом, но и с первичным гломерулонефритом [25-27]. У больных АГ с сахарным диабетом 2 типа ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные препараты и по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения. При применении ингибиторов АПФ они развиваются в среднем на 41 % реже, чем при применении диуретиков и/или b-адреноблокаторов [24]. В двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях FACET и ABCD также показано превосходство ингибиторов АПФ в этом отношении над дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов [28, 29]. Перед рядом антигипертензивных средств ингибиторы АПФ имеют и другие преимущества: отсутствие угнетающего действия на центральную нервную систему, синдрома отмены, негативного влияния на легочное кровообращение, бронхи и половую потенцию, а также благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен и ряд других. Ингибиторы АПФ повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и превосходят препараты других групп, в частности диуретики и b-адреноблокаторы, по способности предотвращать развитие сахарного диабета 2 типа у больных с факторами риска этого заболевания. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, диабет развивался достоверно (в среднем на 21 %) реже, чем при лечении диуретиками и/или b-адреноблокаторами [24]. Все ингибиторы АПФ, за исключением каптоприла, позволяют поддерживать АД на целевом уровне при однократном приеме в сутки. Приверженность пациентов лечению препаратами этой группы лучше, чем лечению диуретиками [30]. Частота побочных эффектов при применении ингибиторов АПФ (за исключением сухого кашля) не отличается от таковой при применении b-адреноблокаторов и диуретиков [31, 32]. Ингибиторы АПФ практически не влияют на лабораторные показатели. Исключение составляет гиперкалиемия, которая может развиваться у некоторых пожилых пациентов, а также у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом и гипоренинемией-гипоальдестеронизмом [33]. У больных с нормальной функцией почек выраженная (более 5,5 мэкв/л) гиперкалиемия при лечении ингибиторами АПФ встречается редко (0-6 %), у больных с почечной недостаточностью ее частота колеблется от 5 до 50 % [10]. По критериям эффективности, безопасности и переносимости ингибиторы АПФ полностью отвечают требованиям, предъявляемым к препаратам для начальной и поддерживающей терапии АГ [18]. Их эффективность в отношении снижения АД и профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных АГ подтверждена результатами мета-анализа рандомизированных клинических исследований [17]. Кроме того, препараты, влияющие на РАС, позволяют поддерживать хорошее качество жизни пациентов с АГ [32, 34, 35]. По оценкам некоторых исследователей, монотерапия ингибиторами АПФ показана 60-70 % больных с хронической АГ [36]. В современных рекомендациях по лечению АГ ингибиторы АПФ рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ. Особенно они показаны пациентам с «вынужденными» показаниями: сопутствующей сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, хроническим заболеванием почек, высоким риском коронарной болезни, перенесшим инфаркт миокарда, а также для профилактики повторного инсульта [37]. При неэффективности монотерапии ингибиторы АПФ можно применять в составе комбинированной терапии, прежде всего в сочетании с диуретиками и блокаторами кальциевых каналов. В целом ингибиторы АПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов других антигипертензивных групп. К числу хорошо изученных ингибиторов АПФ относится цилазаприл (Инхибейс, Hoffmann-La Roche, Швейцария).
Фармакологические свойства Инхибейса (цилазаприла) и его применение у больных с артериальной гипертензией Как и многие другие ингибиторы АПФ, Инхибейс (цилазаприл) представляет собой пролекарство, которое, подвергаясь гидролизу, превращается в цилазаприлат, период полувыведения которого составляет 30-50 часов [38]. Это обусловливает длительность действия препарата и возможность его применения однократно в сутки, что, в свою очередь, способствует повышению аккуратности выполнения назначенного режима лечения пациентами. Эффект цилазаприла развивается быстро. Максимальные концентрации в крови создаются через один-два часа после приема внутрь. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой. Исследования, направленные на изучение клинической фармакологии цилазаприла, позволили охарактеризовать его как один из самых мощных ингибиторов АПФ обратимого типа действия [38]. Выраженное снижение АД наблюдается уже через две-три недели после начала лечения. Снижение АД обусловлено в основном расширением периферических сосудов и сопровождается уменьшением давления заклинивания в легочных капиллярах [39]. Частота сердечных сокращений под влиянием цилазаприла изменяется минимально, препарат практически не вызывает ортостатическую гипотензию [40, 41]. Скорость гломерулярной фильтрации при применении Инхибейса не изменяется. Снижение АД при лечении препаратом зависит от степени ингибирования АПФ, которая, в свою очередь, тесно коррелирует с его концентрациями в крови. При однократном приеме цилазаприл блокирует активность АПФ плазмы крови примерно на 70 %. Выраженный гипотензивный эффект развивается уже при приеме дозы 1,25 мг/сут, максимальный – 5 мг/сут. Цилазаприл ингибирует АПФ на достаточно продолжительный период, который удлиняется у пациентов с тяжелым хроническим нарушением функции почек или недостаточностью печени, поэтому этим пациентам рекомендуют снижать дозу или увеличивать интервал между введениями. Препарат не вступает в клинически значимые взаимодействия с пищей, фуросемидом, дигоксином и кумаринами. Он потенцирует натрий- и хлор-уретический эффекты гидрохлоротиазида, а также проявляет аддитивное действие в отношении АД с пропранололом и нитрендипином. Индометацин может снижать антигипертензивный эффект цилазаприла. Инхибейс хорошо переносится больными, превосходя по этому показателю гидрохлоротиазид и атенолол [42]. Его побочные эффекты возникают преимущественно в первые 8-16 недель лечения [40]. Профиль переносимости Инхибейса выгодно отличается от многих других ингибиторов АПФ. По данным P. K?gler [42], у 3769 пациентов, принимавших цилазаприл, частота побочных явлений не отличалась от таковой в группе плацебо. Наиболее распространенными нежелательными эффектами препарата при применении в суточных дозах 2,5-5,0 мг являлись головная боль (4,5 %) и головокружение (3,7 %), а частота сухого кашля составила всего 1,6 %! Однако эти побочные явления с равной частотой развивались и у пациентов, получавших плацебо. Инхибейс не оказывает неблагоприятного эффекта на углеводный и липидный обмен [41], в т. ч. у пациентов с сахарным диабетом [44]. Более того, в клинических исследованиях продемонстрирована способность цилазаприла улучшать толерантность к глюкозе и повышать чувствительность к инсулину гипертензивных пациентов без диабета. У больных АГ с сахарным диабетом 2 типа цилазаприл эффективно снижал АД, что сопровождалось улучшением углеводного обмена, а также функции сердца и почек [39]. Лечение цилазаприлом в течение 24 недель пациентов с АГ разной степени тяжести приводило к благоприятным изменениям уровня триглицеридов [45]. В других исследованиях применение цилазаприла ассоциировалось со снижением пероксидации липопротеинов низкой плотности [46] и повышением уровня липопротеинов высокой плотности [47]. Благоприятное влияние на липидный обмен является не зависимым от антигипертензивного эффекта фармакологическим свойством цилазаприла [46]. Таким образом, лечение больных АГ Инхибейсом (цилазаприлом) позволяет снижать метаболические факторы риска развития коронарной болезни [48]. В адекватных исследованиях препарата, включая двойные слепые рандомизированные контролируемые клинические испытания, участвовали несколько десятков тысяч пациентов с АГ, включая лиц пожилого возраста, больных с нарушениями функции почек и сопутствующими заболеваниями, в т. ч. с застойной сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких [38]. Результаты исследований свидетельствуют, что Инхибейс (цилазаприл) хорошо контролирует АД у больных с легкой и среднетяжелой АГ. С этой целью его назначают однократно в сутки начиная с 1,25 мг/сут с последующим постепенным увеличением дозы, иногда до 5 мг/сут. В двойных слепых рандомизированных исследованиях цилазаприл при применении в суточной дозе 2,5-5 мг в течение восьми недель проявлял равную эффективность с пропранололом пролонгированного действия, атенололом, каптоприлом, эналаприлом гидрохлоротиазидом и нитрендипином [40, 41]. В исследовании, продолжавшемся 52 недели, цилазаприл зарекомедовал себя эффективным средством для поддерживающего лечения АГ как в качестве монотерапии, так и при сочетанном применении с гидрохлоротиазидом [40]. Терапевтический ответ при монотерапии цилазаприлом наблюдается примерно у 50-60 % больных АГ, в составе комбинации с гидрохлоротиазидом – у 71-73 % [40]. В опытах на животных при длительном применении цилазаприла наблюдалось уменьшение структурных изменений артериол различных сосудистых бассейнов, увеличение резерва коронарного и церебрального кровотока, уменьшение частоты развития мозговых инсультов при экспериментальной гипертонии [49, 50]. Данные экспериментов на животных свидетельствуют о наличии у препарата антиатеросклеротического эффекта [39]. В небольшом клиническом исследовании показано благоприятное влияние цилазаприла на эластические свойства аорты [51]. Кардио-, вазо- и нефропротективные свойства цилазаприла были подтверждены и результатами клинических исследований [52-56]. Они продемонстрировали достоверное снижение под влиянием препарата индекса массы левого желудочка без изменения фракции выброса и улучшение диастолической функции. Шестимесячная терапия цилазаприлом приводила к увеличению времени изоволемического расслабления и улучшению показателей раннего наполнения левого желудочка в диастолу [55]. В другом исследовании значительное улучшение диастолической функции у больных АГ определялось уже через месяц лечения цилазаприлом [57]. Более того, в небольшом исследовании показано, что благоприятное влияние препарата на диастолическую функцию проявляется уже после приема однократной дозы [58]. Результаты некоторых исследований позволяют предположить наличие у препарата антиангинального эффекта, который проявляется у больных АГ с сопутствующей ИБС [59]. Благоприятный терапевтический эффект цилазаприла был продемонстрирован и у пациентов с синдромом Х (стенокардия с изменениями на ЭКГ при ангиографически интактных коронарных артериях) [60]. Предполагают, что механизм действия цилазаприла может быть связан с модуляцией коронарного тонуса на микроциркуляторном уровне. Благоприятное влияние цилазаприла на сердце сопровождается улучшением переносимости физической нагрузки, что позволяет рекомендовать его физически активным больным АГ [61]. В 2003 г. в России Институтом клинической кардиологии был осуществлен многоцентровой проект – программа «Инициатива», целью которого было оценить эффективность включения в антигипертензивную терапию ингибитора АПФ цилазаприла (Инхибейса) в широкую клиническую практику. В проекте участвовали 314 врачей из 17 городов России. В исследование были включены 1418 больных эссенциальной гипертонией 1-2 степени в возрасте 18 лет и старше. Результаты программы подтвердили высокую эффективность и безопасность Инхибейса (цилазаприла) у российских пациентов: целевого АД удалось достичь у 89,1 % больных, при этом почти у половины (44,5 %) для достижения целевого АД оказалось достаточно монотерапии Инхибейсом (у 38 % – в дозе 2,5 мг/сут, у 6,5 % – в дозе 5 мг/сут); среднее время достижения целевого АД составило 4,5 недели, при этом среднее САД опустилось ниже 140 мм рт. ст. через месяц, а среднее ДАД снизилось до уровня менее 90 мм рт. ст. через две недели. По окончании программы «Инициатива» 88,9 % пациентов выразили желание продолжить терапию Инхибейсом [62]. Таким образом, Инхибейс (цилазаприл) является эффективным и безопасным ингибитором АПФ с выраженными органопротективными свойствами и благоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. Он может быть рекомендован в качестве монотерапии или в комбинации с антигипертензивными препаратами других групп для лечения АГ у разных категорий пациентов, включая лиц пожилого возраста, больных c высоким риском коронарной болезни, с нарушенной толерантностью к глюкозе и гиперхолестеринемией, c сахарным диабетом, хронической болезнью почек и другими сопутствующими заболеваниями.